除了对内的残暴统治，孙皓在对外军事行动上也野心勃勃。宝鼎元年（公元266年）正月，五中郎将丁忠奉命前往吊唁晋文帝。归来后，丁忠劝说孙皓趁着北方防守器械不完备之机，发起袭击，以扩充东吴的势力范围。孙皓心动不已，立即召集群臣商议。然而，在群臣的极力劝说下，他最终放弃了出兵的打算。
宝鼎三年（公元268年），孙皓再也按捺不住心中的野心，正式开启对外征伐之路。他亲自率军驻扎东关（今安徽省含山县西南），派遣左大司马施绩攻打江夏（今湖北省云梦县南），右丞相万彧进攻襄阳（今湖北省襄阳市），右大司马丁奉、右将军诸葛靓攻打合肥（今安徽省合肥市西），交州刺史刘俊、前部督修则等人进攻晋朝的交址。
然而，这场北伐却以失败告终。西晋义阳王司马望率领军队阻挡吴军进攻，施绩、丁奉所率之军被西晋将领胡烈、司马绩击败，刘俊、修则所率之军也被晋国将领毛炅打败。孙皓继位后的初次北伐，就这样以惨痛的失败落下帷幕。
建衡元年（公元269年），孙皓不甘心失败，再次派遣监军虞汜、威南将军薛珝、苍梧太守陶璜从荆州出发，监军李勖、督军徐存从建安走海路，到合浦会合，共同进攻交址。经过两年的艰苦征战，建衡三年（公元271年），虞汜、陶璜终于攻破交址，抓获并斩杀晋国所设置的守将，成功收回九真（今越南境内）、日南（今越南境内）两郡。
此次胜利让孙皓的自傲心极度膨胀，他愈发坚信自己是天命所归，开始频繁派遣军队袭击晋国边境。他听信刁玄增改的谶文“黄旗紫盖，见于东南，终有天下者，荆、扬之君”，认为自己定能统一天下。于是，在这一年正月，他不顾众人反对，亲自率领大军，车载着母亲、妻子、孩子以及后宫上千人，从牛渚（今安徽省当涂县）西进伐晋。
然而，天不遂人愿。军队在途中遭遇大雪，士兵们不仅要忍受天寒地冻的折磨，还要负责拉孙皓的车队，苦不堪言，军中渐渐出现倒戈的传言。孙皓无奈之下，只好下令还师。
回到东吴后，孙皓将满腔怒火发泄在劝谏他的大臣身上。右丞相万彧与右大司马丁奉、左将军留平曾私下商议先行回去，被孙皓得知后，他虽碍于三人是老臣，没有立即处置，但心中已怀恨在心。当年，丁奉病逝；翌年，孙皓试图用毒酒毒死万彧和留平，二人侥幸未死，但不久后，万彧自杀，留平也在愁闷中离世。
凤凰元年（公元272年），西陵都督步阐因担心被孙皓加害，据守西陵城投降晋国。孙皓勃然大怒，派陆抗前去讨伐。陆抗不负众望，成功收复西陵，将步阐等人夷灭三族，还击退了名将羊祜率领的五万大军，围歼晋将杨肇的三万援军，取得西陵大捷。
这场大捷本应是东吴的一次辉煌胜利，可孙皓却因此变得更加志得意满。他频繁发动战争，致使百姓生活困苦不堪，国力也在这无休止的征战中逐渐耗尽。陆抗深知吴国与晋国的实力差距，多次上疏劝谏孙皓，希望他能看清形势，“暂息进取小规，以畜士民之力，观衅伺隙”，同时强调西陵、建平战略地位的重要性，请求加强两地兵力。建平太守吾彦也凭借长江上游漂下的大量木屑，断定晋国将从巴蜀由水路大举伐吴，上书孙皓请求加强防备。然而，孙皓却对这些忠言充耳不闻，依旧我行我素。
凤凰三年（公元274年），名将陆抗病逝，这对东吴来说无疑是一个沉重的打击。陆抗作为东吴的中流砥柱，他的离世让东吴失去了最后一道坚固的屏障。此后，孙皓更加宠信岑昏等佞臣，朝中奸佞横行，政治愈发腐败。为了筹集军费，孙皓甚至向富户借贷，承诺高额利息偿还，可战事失利后，他却无力偿债，公然赖账躲债，引得民间讥讽不断。
天纪三年（公元279年），吴国国内局势愈发动荡。原合浦太守修允的亲兵督领郭马发动叛乱，攻杀广州都督虞授。孙皓急忙派遣滕循、陶濬、陶璜率军前去剿灭叛军。
同年冬天，晋武帝司马炎抓住时机，依照羊祜生前拟定的计划，命令镇东大将军司马伷向涂中进军，安东将军王浑、扬州刺史周浚向牛渚（今安徽省当涂县）进军，建威将军王戎向武昌进军，平南将军胡奋向夏口（今湖北省武汉市）进军，镇南将军杜预向江陵进军，龙骧将军王浚、广武将军唐彬率领水军沿长江东下，太尉贾充为大都督，全面统筹调度，对东吴发起全面进攻。
面对晋军的六路大军，吴军防线迅速崩溃。王浚的水军势如破竹，突破了长江上的铁锁防线，直逼建业。孙皓惊慌失措，试图施展离间之计，分化晋将司马伷、王浑、王浚，可这一计谋很快就被识破，以失败告终。
眼见大势已去，孙皓无奈之下，只好仿效刘禅“面缚衔璧”，出城投降。天纪四年（公元280年）三月十五日，王浚率先抵达建业，接受了孙皓的投降。孙皓被押解至洛阳后，晋武帝司马炎封他为归命侯。
在洛阳，司马炎曾不无嘲讽地对孙皓说：“设此座待卿久矣。”孙皓却毫不畏惧，反唇相讥道：“南方亦设此座待陛下。”其言语间，仍保留着昔日身为帝王的骄傲。
太康四年（公元283年）十二月，孙皓在洛阳病逝，时年四十二岁，最终葬于洛阳北邙山。他的一生，从最初被寄予厚望的新君，到后来成为人人唾弃的暴君，见证了东吴的兴衰荣辱。他的统治，加速了东吴的灭亡，也让三国鼎立的局面彻底终结，西晋完成统一，中国历史进入了一个新的阶段。孙皓虽无庙号与谥号，却以“吴末帝”“吴后主”之名，被永远铭记在历史的长河中，成为了后世对权力、人性与王朝兴衰反思的典型。